Piesakoties Mario Madness, jūs neatpazīsiet jauko sēņu valstību, kurā notiek visi Mario piedzīvojumi. Viss apkārt ir ļoti mainījies un ne uz labo pusi, pat Mario jūs uzreiz neatpazīsiet sarūgtinātā cilvēkā, kurš ar abām rokām tur kaut kādu spēcīgu ieroci. Pie visa vainojams zombiju vīruss, kas sasniedzis karaļvalsts robežas un pārsteidzis lielāko daļu tās iedzīvotāju. Mario nevēlas kļūt par zombiju bez dvēseles, tāpēc nolēma cīnīties. No visām pusēm inficētās sēnes virzīsies uz to. Viņiem nekad agrāk nav paticis santehniķis, un tagad viņi vēlas viņu apēst. Palīdziet Mario cīnīties ar visiem uzbrukumiem un izdzīvot Mario trakumā.